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董甦伟团队在糖肽自组装研究中取得进展

发布日期:2020-10-12 13:34:37点击:

 

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近日,我室董甦伟团队在学术期刊《Journal of the American Chemical Society》发表了题为 “Glycopeptide Self-Assembly Modulated by Glycan Stereochemistry through Glycan–Aromatic Interactions”(糖的立体化学通过影响糖与芳香体系相互作用调控糖肽自组装)的研究工作。

自组装是通过单体之间非共价相互作用使其有序排列的一个过程,在生命体中具有十分重要的作用,例如对微管蛋白的聚集等。相比于蛋白自组装,多肽由于结构精简、易于合成修饰、生物兼容性良好等而得到更为广泛的关注。一些含糖基化修饰的多肽具有优良的自组装特性,然而糖在自组装过程中所起的作用尚未能研究透彻。一般认为糖可以作为两亲性多肽的亲水基团,或者通过结构中所含羟基形成氢键促进单体间相互作用。基于这种观点,目前绝大多数研究未能探究糖的立体化学对自组装体系所产生的影响,也难以解释糖与其他亲水性修饰(例如磷酸化)的区别。

 

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董甦伟团队首先构建了一个富含酪氨酸的五肽序列,通过测试不同位点糖基化修饰多肽的自组装特性,发现二聚体[Tyr-Tyr-Cys-Tyr-Tyr]2的四位酪氨酸残基经β-半乳糖修饰后能够自组装并形成水凝胶。进一步考察包括α-半乳糖在内的其他十七种不同糖型修饰多肽序列,发现含有直立羟基的糖型所形成的α糖苷异构体在相同测试条件下无法形成凝胶,表明糖的立体构型能够对糖肽的自组装产生影响。随后作者对相应的机制进行了探究,通过分析β-半乳糖修饰多肽的晶体结构,发现自组装单体上的糖基与相邻单体的酪氨酸残基之间能够形成CH-π键,从而稳定组装得到的超分子体系。值得注意的是,尽管该序列中含有大比例的芳香氨基酸残基,在所得到的晶体结构中却未观测到自组装体系中常见的π相互作用。这一机制的发现也提示了糖的立体构型可能产生的影响:由于直立羟基的存在会干扰糖与芳香氨基酸之间的CH-π相互作用,使得相应的α糖苷难以形成稳定的自组装体,从而无法诱导凝胶产生。根据这一可能的自组装机理,作者设计出由非天然D-氨基酸和天然D-葡萄糖组成的具有高度酶抗性的水凝胶,展现了该自组装体系在生物医药领域的潜在应用价值。

该研究获得科技部重点研发计划、重大新药创制专项,国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目资助。药学院2016级直博生贺长栋为该论文的第一作者,董甦伟研究员为该文通讯作者。

原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c06360

 

作者简介

 

董甦伟,博士,北京大学研究员、博士生导师,药学院化学生物学系主任、天然药物及仿生药物国家重点实验室PI。入选北京市第八批“优秀青年人才”。长期致力于蛋白质化学合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白药物的合成及改造,以第一作者或通讯作者身份在ScienceJ. Am. Chem. Soc.Adv. Sci.Angew. Chem. Int. Ed.Chem. Sci.等学术刊物发表多篇学术论文;作为负责人获国家自然科学基金优秀青年基金项目(2018)、北京市自然科学基金杰出青年基金项目(2018)等资助。先后获得2016中国国际多肽大会青年多肽科学家奖2018“中国药学会-施维雅青年药物化学奖等奖励。

(编辑:宋书香)