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Angewandte Chemie:刘涛团队利用超分子识别策略实现蛋白质的可逆调控

发布日期:2021-02-21 23:34:10点击:

 

 

2021212日,北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室、分子与细胞药理学系刘涛团队和南开大学化学学院刘育团队合作在学术期刊《Angewandte Chemie International Edition》发表了题为“A general supramolecular approach to regulate protein functions by cucurbit[7]uril and unnatural amino acid recognition”(葫芦脲7和非天然氨基酸主客体识别介导的通用超分子策略用于蛋白质功能调控)的研究工作。

蛋白质是生命过程中一种重要的调节分子,发展对于蛋白质特定表面的识别方法是生命科学中的一个挑战。为此科学家们开发了抗体和小分子实现对特定蛋白质的可逆调控。然而对于科学家们感兴趣的任意蛋白,目前尚未一种通用的方法实现可逆调控。基于此,刘涛课题组联合南开大学刘育课题组团队,开发了一种结合基因密码子扩展技术和超分子主客体化学的方法,可以在蛋白质表面引入特定识别基团,从而实现对蛋白质功能的调控。具体地,研究团队设计了具有特定结构的非天然氨基酸,可以作为生物可兼容大环葫芦脲7的特异性识别客体,通过基因密码子扩展技术在蛋白质活性中心附近引入非天然氨基酸,葫芦脲7和非天然氨基酸的识别可以屏蔽蛋白质功能的发挥,进一步,通过客体竞争的策略可以释放出葫芦脲7,从而恢复蛋白质的功能。通过这种方法,作者实现了酶和细胞因子的可逆调控,如重要药物靶点酪氨酸磷酸酶(PTP1B)以及肿瘤坏死因子TNFα等,展现了研究药物靶点蛋白和调控药物蛋白的潜力。

 

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南开大学联合培养博士生曹文兵为论文的第一作者,刘涛研究员为通讯作者。该工作获得了重大新药创制专项(2019ZX09739001),国家重点研发计划(2016YFA0201400),国家自然科学基金(91853111, 21922701, 21778005),北京大学临床+X项目(PKU2020LCXQ029),北京市自然科学基金(JQ20034)以及深圳合成生物学创新研究院基金项目(DWKF20190004)的资助。 

原文链接:https://doi.org/10.1002/anie.202100916

 

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左起:曹文兵(博士研究生),刘涛(研究员)

 

作者简介

 

刘涛,北京大学药学院特聘研究员,博士生导师,分子与细胞药理系主任,天然药物及仿生药物国家重点实验室PI。北京大学百人计划,中组部高层次人才,国家自然科学基金委优秀青年基金,北京市杰出青年基金获得者。在Nat Chem Biol, Science Advances, PNAS, J Am Chem Soc, Angewandte Chemie, Cell Chem Biol等国际顶级期刊发表科研论文30余篇。主要研究方向包括生物技术在生物药物研发以及疾病机理解析中的应用。发展了含有人造氨基酸的蛋白创新药物,应用在肿瘤及基因治疗等多种领域,从而促进了生物药物的升级换代。获得2018年中国药学会以岭生物医药奖青年奖以及2019年拜耳研究员奖。