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PI3K突变体CA-H1047R抑制剂开放创新项目征询合作

发布日期:2015-08-20 16:10:05点击:

 

 磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase, PI3K)家族成员属于原癌基因,它与Akt组成的PI3K/Akt信号通路在细胞生存、增殖、转移、代谢、凋亡和血管生成等方面发挥着重要的调节功能。该通路活化后可以抑制细胞凋亡,增强细胞对缺氧和营养缺乏的耐受,有益于细胞的存活和增殖并参与血管形成,辅助肿瘤生长,促进肿瘤转移。

近年来,以PI3K信号通路中关键分子为靶点的抗肿瘤药物不断被发现。PIK3CA基因属于PI3K1a亚型,编码其催化亚基p110α,后者催化胞膜上的PI(4,5)P2转变成PI(3,4,5)P3,而PIP3可作为第二信使结合并激活多种细胞内的靶蛋白,参与调节细胞的增殖、运动、粘附、侵袭和转移等活动。目前认为PIK3CA的突变(H1047RE545K)在结肠癌、卵巢癌、乳腺癌及子宫内膜癌等多种实体瘤中有20-30%的出现频率,并在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。因此,针对突变型PIK3CA激酶结构域的药物开发不仅具有提高疗效的潜力,而且有望规避野生型PI3K抑制剂的副作用,但迄今为止尚无此类药物的筛选和开发之报道。

在我国科技部和新西兰商务、创新与就业部的共同资助下,中新两国科学家合作建立了基于HTRF技术PI3K筛选方法,使用p110αH1047R重组酶对国家化合物样品库中288000个化合物开展了高通量筛选,旨在发现能选择性抑制PI3KCA突变体H1047A的新化学实体和针对野生型p110α的新结构化合物。我们将初筛得到的活性样品对野生型α和突变型p110α进行了同步复筛以确定它们的选择性和IC50值,进而对其中214个活性化合物做了如下分析:1)采Pan Assay Interference compoundsPAINS)和Non-drug-likereactive groups highly halogenated compounds等)方法进行过滤,探究其与已知PI3K抑制剂的关系,并和PI3Ka的晶体结构做了Docking研究2)在结合模型上检测了这些化合物的特征,摒除类似已知PI3K抑制剂结构的化合物。结果如下:1214个化合物中有106个通过了PAINS的过滤,排除了那些已知在筛选时能影响酶活性的化合物;277个化合物通过了成药性过滤;355个化合物同时通过了这两种过滤;4预测了潜在的抑制机制:采用结构模拟来鉴定最符合与PI3K催化口袋相作用的化学结构。几乎所有PI3K抑制剂的氢键均结合于第851位缬氨酸的骨架。在214个活性样品中,分子模拟显示116个具有能与骨架氨基酸结合的氢键;5在此基础上,我们选择17个化合物开展了两种酶的量效关系研究,其中5个拥有与先前发现的PI3K抑制剂类似的化学骨架。根据201573日中新双方磋商的结果,国家新药筛选中心拟在近期发布部分活性化合物供注册“全国药物发现资源在线网络”的药物化学家参与结构的优化改造,判断是否具有发展知识产权和药用开发的潜力。国家新药筛选中心将免费提供包括生物活性检测在内的各种支持。对此靶点抑制剂感兴趣的单位可与汪佳(jiawang@simm.ac.cn)或范敏智(mzfan@mail.shcnc.ac.cn)联系,签订保密协议后我们提供相关结构。

 

国家新药筛选中心

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