2018年12月6日，我室黄卓研究团队和基础医学院梁静团队合作，在国际著名精神病学杂志《生物精神病学》(Biological Psychiatry, IF=11.982)上在线发表了题为“CDYL-mediated histone crotonylation regulates stress-induced depressive behaviors”的研究论文。该研究阐明了社交挫败抑郁模型中，前脑组蛋白巴豆酰化修饰(histone crotonylation)与表观遗传分子CDYL在抑郁症发生和发展中的作用及其分子机制，该研究为抑制症的治疗提供了潜在的干预靶点。    

抑郁症（depression），是一种现代社会中最为普遍的精神疾病，影响全球超过3亿人的正常生活。抑郁症的发生不仅受基因遗传学的调控，也与环境应激如压力、创伤记忆等因素密切相关，但环境应激导致抑郁发病的分子机制仍不清楚。在这项研究中，该研究团队围绕环境应激导致大脑的表观遗传学改变进行研究，以表观遗传因子CDYL调控的组蛋白巴豆酰化修饰为切入点，对应激导致的抑郁发病机制进行研究。    

     

             

图1　VGF敲低可以明显降低PL脑区的树突棘数目    

     

             

图2　CDYL通过调节VGF的表达来影响小鼠的抑郁状行为    

     

黄卓研究团队以慢性社交挫败应激（chronic social defeat stress）为模型，发现一个组蛋白巴豆酰化水解酶和转录抑制因子CDYL，在抑郁小鼠前边缘皮层（PL, prelimbic cortex）的表达量显著上升，并且它所介导的组蛋白巴豆酰化水平显著下降。在PL过表达CDYL时，可以增加小鼠对抑郁的易感性；反之，当敲低CDYL时可以降低小鼠对抑郁的易感性。通过RNA-seq高通量测序发现CDYL可以通过转录抑制神经肽VGF的表达来影响神经突触的可塑性，从而调节压力介导的抑郁症发生发展。这一工作首次报道了组蛋白巴豆酰化修饰在抑郁症中的作用，并从分子机制上将外界环境应激与抑郁症的发病相联系。因此，这项工作不仅为阐释抑郁症发生发展提供了新的理论，还为抑郁症的治疗提供了新的靶点和潜在药物，具有重要的理论和应用意义。    

黄卓研究员和基础医学院的梁静副教授为本论文的共同通讯作者，黄卓研究团队的博士研究生刘永清、六年制硕士研究生李明华为本论文的共同第一作者，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一责任通讯单位。该工作获得了国家自然科学基金、科技部973项目和北京市自然科学基金的资助。    

论文链接：DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.11.025    

 

 【黄卓研究员简介】

 

黄卓，2002 年在北京大学药学院获得学士学位，2004-2008 年在英国伦敦大学学院（UCL）从事神经药理学博士研究，获得神经药理学博士学位。2008-2013 年在UCL 从事博士后和研究助理工作，2013 年加入北京大学药学院分子与药理学系和北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室。主要研究领域包括神经、精神系统疾病的新靶点发现和针对这些靶点的先导化合物筛选、难治性颞叶癫痫的预测、诊断和治疗药物研究等。近年来，在难治性癫痫发病机制、抗癫痫药物研发、难治性癫痫诊断及预测试剂盒开发等方面，积累了丰富的研究经验，并取得了有意义的研究成果。其在Nature Neuroscience、Nature Communication、Neuron、Journal of Neuroscience 等国际重要学术刊物上发表论文15 篇，他引近200 次。讲授本科生《药理学》和研究生《药理学专业英语》课程。2013 年入选教育部新世纪人才支持计划并同时入选北京大学优秀青年人才“百人计划”。现担任中国神经、精神药理学会专业委员会委员和中国生化与分子药理学专业委员会青年委员。

（编辑：宋书香）