mRNA疗法在遗传病、感染性疾病和癌症治疗中具有革命性潜力，脂质纳米颗粒（LNPs）是当前唯一临床批准的mRNA载体（如COVID-19疫苗）。然而，LNPs在肺部疾病治疗中面临两大瓶颈，一是免疫原性高，可电离阳离子脂质激活先天免疫反应，引发炎症反应（如IL-6、TNF-α升高），加重慢性肺病（如肺纤维化、支气管肺发育不良）；二是递送效率不足，传统LNPs（如ALC-0315）在肺部给药时的蛋白表达效率较低，且LNP的炎症反应导致其难以高剂量重复给药。
针对上述问题，2025年7月14日，我室苗蕾研究员团队在Nature communications杂志发表了题为“Boosting RNA nanotherapeutics with V-ATPase activating non-inflammatory lipid nanoparticles to treat chronic lung injury” 的研究论文。研究发现LNP的蛋白表达效率往往与其炎症反应成正比，导致LNP载体难以兼得“高效低毒” 的效果。研究者通过构建可降解的可电离阳离子脂质库和在LNP处方中引入具有抗炎活性天然产物的组合策略，开发了一种具有高肺部转染效率的非炎症LNP。通过天然产物筛选和通过全基因组CRISPR筛选，研究发现熊果酸（UA）能够激活V-ATP酶复合物，一方面促进内体酸化（pH降低），增强可电离脂质与内体膜的融合，加速mRNA胞质释放；另一方面维持内体稳定，避免内体膜大面积破裂，并招募ESCRT蛋白修复内体损伤。
图1 引入天然产物（UA）提升蛋白表达效率并降低LNP炎症反应
利用此非炎症LNP装载编码NR1D1（一种时钟基因）的mRNA，能够有效治疗幼大鼠支气管肺发育不良和小鼠特发性肺纤维化。经过制备工艺优化该LNP具有良好的雾化及冻干稳定性，能够经雾化吸入将mRNA高效转染至比格犬肺部。该研究为提升LNP转染效率，并降低其炎症反应，提供了新的理论思路和技术支持。
图2 UA激活V-ATPase发挥提升表达和降低炎症作用
北京大学药学院苗蕾研究员、中国科学院化学所吕雪光研究员，南方科技大学王泽峰教授以及北京大学人民医院副主任医师丁晶（兼共同第一作者）为论文的通讯作者。沈阳药科大学博士生赵志强、北京大学药学院博士生单新竹、北京大学药学院博士生马斌为论文的共同第一作者。北京大学-云南白药国际医学研究中心乔雪团队和舒绍坤团队、浙江大学附属第一医院吴鸿昆研究员、沈阳药科大学无涯创新学院罗聪教授为该研究做出了重要贡献。该研究得到了国家重点研发计划、北京自然科学基金、北京市科学技术委员会等基金的支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-61688-z
通讯作者简介：
苗蕾，博士，研究员，北京大学博雅青年学者，北京大学药学院药剂系，天然药物及仿生药物全国重点实验室、北京大学-云南白药国际医学研究中心助理教授，国家级青年项目(海外)获得者，并主持国家重点研发计划、北京自然科学基金等项目。截至目前，在该领域发表SCI论文40余篇，其中通讯及第一作者(含共同通讯和一作)论文20篇，包括Nat Biotechnol、Nat Commun（3篇）、Sci Transl Med、Cell Rep Med、Cancer Res、ACS Nano、Adv Funct Mater、Adv Sci、Adv Healthc Mater、Adv Drug Deliv Rev、Mol Cancer、J Controlled Release等，论文SCI引用次数4000余次。研究成果被顶级药学及化学综述期刊等重点介绍。作为发明人之一，授权PCT专利2项，相关知识产权及研究成果已转让于美国知名生物制药企业Translate Bio、初创医药公司OncoTrap和Qualiber用于抗肿瘤疫苗及肿瘤微环境调节剂的研究与开发。
第一作者简介：
赵志强，沈阳药科大学无涯创新学院博士生，研究兴趣为炎症相关疾病的基因疗法。截至目前，以第一/共一作者在Nat Conmmun (3篇)、Adv Sci、ACS Nano、Biomaterials、J Controlled Release、Chem Eng J上发表学术论文8篇。曾获得辽宁省优秀硕士毕业生及毕业论文，沈阳市优秀研究生等荣誉称号”。
单新竹，北京大学药学院2022级博士生，研究兴趣为纤维化相关疾病的靶向与基因治疗。截至目前，以第一/共一作者论文6篇，包括Nat Commun (2篇)、J Controlled Release (2篇)、J Nanobiotechnol、Chem Eng J。申请发明专利4项，获批1项。自博士入学以来，获得北京大学校长奖学金，三好学生，学术创新奖等荣誉称号。获“国自然青年学生基础研究项目（博士研究生）”和“中国科协青托工程博士生专项计划”资助。