2022年5月17日，药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表了我室周德敏/肖苏龙团队的最新研究成果“Discovery of Pentacyclic Triterpenoid PROTACs as a Class of Effective Hemagglutinin Protein Degraders”。
因结合诱发突变带来的耐药性一直困扰着抗病毒新药的发现，发展作用模式多样的抗病毒药物是未来的研究方向。周德敏/肖苏龙团队基于前期发现的天然产物五环三萜广谱抑制病毒进入宿主细胞的分子机制，借助PROTAC定向降解蛋白技术特征，将与流感病毒血凝素蛋白（HA）结合的齐墩果酸（OA），分别与CRBN和VHL两种E3连接酶配体连接，建立了五环三萜细胞内靶向降解血凝素蛋白的方法，实现了五环三萜抗病毒作用由细胞膜外向细胞内的跨越，并有助于克服因突变导致的耐药性。
该研究构建的PROTAC分子分别保留了对血凝素靶蛋白和E3连接酶的结合能力，实现了在分子和细胞水平对血凝素的降解，其中化合物V3可以在病毒复制阶段有效降解A/WSN/33（H1N1）病毒蛋白（DC50=1.44 μM）；进而通过免疫沉淀、蛋白酶体抑制和VHL酶敲除等实验，确证了该系列PROTAC分子降解血凝素蛋白依赖于蛋白酶体-E3连接酶途径。
进一步设计光交联探针及蛋白质谱分析方法，发现了齐墩果酸在血凝素蛋白非功能区的保守结合位点，并且对结合位点附近存在N56Q、A58E差异的A/Aichi/2/68 （H3N2）毒株仍保留一定的抑制活性（EC50=8.98 μM）。体内药代及药效学实验也显示该类分子具有一定的口服生物利用度，并且可以通过减少病毒滴度、降低肺部炎症水平实现小鼠体重和生存状态的保护。
北京大学药学院博士研究生李海伟为第一作者，周德敏教授、肖苏龙研究员为责任作者。该工作得到了国家自然科学基金及国家重大研发计划项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c02013
【作 者 简 介】
周德敏，天然药物及仿生药物国家重点实验室主任、北京大学药学院院长、北京大学宁波海洋药物研究院院长、内源性大分子精准修饰基金委创新群体/国家创新药物重大专项牵头科学家。长期从事基于化学-生物学交叉的新药发现新技术、新方法研究，聚焦病毒和细胞动态修饰介导的免疫治疗和基因治疗、内源性大分子定点修饰的成药性等方向。曾担任美国化学会Mol Pharm杂志副主编、J Med Chem杂志国际编委；获得药明康德生命化学研究奖杰出成就奖、国际疫苗学会年度突破论文。在Science、Nat. Biomed. Eng.、Science Adv、PNAS等杂志发表论文百余篇，十多项专利进入开发阶段；疫苗研究成果获评“中国科学十大进展”。