近日，学术期刊《Angewandte Chemie International Edition》在线发表了我室汪贻广研究团队的最新研究成果“pH-amplified CRET nanoparticles for in vivo imaging of tumor metastatic lymph nodes”（智能近红外自发光纳米粒用于肿瘤转移性淋巴结的检测）的研究工作。    

前哨淋巴结（Sentinel Lymph Nodes）往往是肿瘤转移的第一站，如果能够在肿瘤全身转移之前，就准确地判定肿瘤的淋巴转移情况，将对临床开展肿瘤的分级及对症治疗意义重大！然而，目前临床中仍采用放射性核素造影、术中活检的方式确定淋巴转移情况，这种耗时的辐射策略将对患者造成一定的影响。此外，通过抗体-探针偶联物特异性检测淋巴结中的肿瘤细胞正在临床实验阶段，但是由于肿瘤细胞表面标志物在各种肿瘤类型中表达的巨大差异，导致其不具有广谱适用性。因此，如何开发具有肿瘤广谱适用性、高灵敏的、非侵袭的成像策略用以判定肿瘤的淋巴转移情况是值得研究的科学问题。    

汪贻广研究团队基于pH超敏感纳米递送技术平台，构建了一类智能近红外自发光纳米粒，该项技术整合了精准细胞器靶向、自发光技术、化学发光共振能量转移原理、pH信号放大策略，实现了高灵敏和高特异性的肿瘤淋巴转移的检测和判定。该纳米粒由自发光分子、近红外探针、pH超敏感聚合物三个模块组成，其中自发光分子luminol为髓过氧化物酶（MPO）的报告分子，能够高效地检测MPO的活性，发出蓝色自发光信号；近红外探针PPa通过化学发光共振能量转移（CRET）机理，将蓝色信号转变成近红外信号，提高信号的体内穿透深度；pH超敏感聚合物PEG-PR具有良好的pH响应性，能够调节自发光信号的打开与关闭，放大近红外荧光信号。在中、碱性条件下，胶束为完整状态，此时自发光信号由于聚集诱导淬灭（ACQ）而被抑制；在酸性条件下，胶束随着疏水相互作用的消失而解散，自发光信号得以恢复，从而实现自发光信号的开关效应。一旦肿瘤发生转移，便会造成其前哨淋巴结的炎症化，巨噬细胞等免疫细胞随之激活，MPO等炎症相关酶的表达量显著上调。此时给予纳米探针，即可报告MPO分子的高表达，发出强烈的近红外自发光信号，从而指示肿瘤淋巴转移的发生。    

     

             

     

研究结果显示：PCN制剂具有良好的pH响应性与自发光性质，能够高灵敏地检测活化的巨噬细胞内高表达的MPO活性。体内实验中，研究发现PCN纳米探针能够准确地报告肿瘤淋巴转移，在肿瘤侧与非肿瘤侧的信号对比度大于10倍，而荧光成像则不能区分淋巴结是否发生肿瘤转移。此外，淋巴结切片全景观成像显示，淋巴结中PCN纳米制剂与MPO以及肿瘤细胞具有良好的共定位，其自发光强度与肿瘤的发展进程线性相关，PCN纳米探针成功地检测到4T1乳腺癌和CT26结肠癌的早期淋巴结微转移灶。该项pH超敏感近红外自发光纳米成像技术将精准细胞器靶向、自发光技术、CRET效应、信号放大机理有机的结合在一起，实现了在体水平，非侵袭性、高灵敏性地成像和判定肿瘤淋巴转移状态，为临床肿瘤分级、防治、对症治疗提供新的思路。    

     

     

左起：王增辉（博士研究生），汪贻广（研究员）    

     

汪贻广研究员为本研究论文的通讯作者，北京大学药学院2018级博士研究生王增辉为论文的第一作者。该工作得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然基金杰出青年基金等项目资助。    

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202102044    

     

【作者简介】    

             

     

汪贻广，博士，北京大学研究员、博士生导师，药学院药剂学系主任、天然药物及仿生药物国家重点实验室PI，入选国家海外高层次人才。主要从事智能纳米药物递送及疾病诊疗研究，取得了一系列创新性成果，以第一作者或通讯作者在Nat. Mater.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Nano Lett. 等国际著名期刊上发表SCI学术论文50余篇。作为负责人获得国家自然科学基金“优秀青年科学基金”、北京市自然基金“杰出青年科学基金”、国家重点研发计划等资助。先后获得2015年中国药学会-中恒青年药剂学奖、2017年中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖。目前担任中国药学会药剂学专委会委员、中国药学会纳米药物专委会委员等。    

（编辑：宋书香）