近日，学术期刊《Nano Letters》在线发表了我室汪贻广研究团队的最新研究成果“Cooperative Self-Assembled Nanoparticle Induces Sequential Immunogenic Cell Death and Toll-Like Receptor Activation for Synergistic Chemo-immunotherapy”（双模块自组装纳米粒程序诱导免疫原性死亡和Toll样受体激动实现协同化疗免疫治疗）的研究工作。    

     

             

     

相较于传统的肿瘤治疗方式如手术、化疗和放疗等，肿瘤免疫疗法已经成为一种更为强大的治疗手段，其利用宿主免疫系统来识别和杀伤原位和转移性肿瘤病灶，并建立长期的免疫记忆，抑制肿瘤复发。现阶段在临床中使用较广的是免疫检查点阻断疗法和嵌合抗原受体T细胞疗法，但是这些免疫疗法只对一小部分肿瘤患者有效。这一现象源自肿瘤多为“冷”肿瘤，表现为肿瘤组织自身免疫原性低，且具有高度抑制性的肿瘤免疫微环境，细胞毒性T淋巴细胞活化和浸润差等。因此，如何通过纳米策略，精准递送药物，程序调控肿瘤组织及引流淋巴结的免疫微环境，实现对多种肿瘤类型普适及有效的治疗效果，是亟待解决的科学问题。    

有鉴于此，汪贻广研究团队基于课题组发展的pH超敏感纳米递释技术平台，构建了肿瘤微环境和淋巴结树突细胞酸性内吞体程序响应的聚合物–药物偶联物协同自组装纳米粒（SRNs），它由特异性靶向肿瘤微环境的“免疫原性死亡诱导模块”和靶向肿瘤前哨淋巴结的“免疫激动模块”构成。“免疫原性死亡诱导模块”可以在肿瘤微环境中快速解散，向肿瘤深部渗透，并响应性释放阿霉素，全方位诱导免疫原性细胞死亡效应，产生广泛的肿瘤抗原，并逆转肿瘤组织的免疫抑制微环境；“免疫激动模块”有效引流进入前哨淋巴结，响应于树突细胞内吞体的微酸性环境并发生解散，激动剂IMDQ与Toll样受体7/8结合，实现特异性免疫激动效应，减少了全身的毒副作用，从而实现了时间与空间的程序释药，协同杀伤肿瘤。    

     

             

     

体内结果表明：SRNs可以诱导抗原特异性T细胞激活，增加肿瘤组织中细胞毒性T淋巴细胞的浸润，改善肿瘤免疫微环境。且由于无需依赖于特定的抗原，在B16-OVA和CT26两种肿瘤类型上均表现出较好的抑制效果，并能有效抑制远端肿瘤和转移肿瘤的生长，全身毒副作用较小。这种协同自组装的纳米设计为纳米药物的发展提供了新策略。    

汪贻广研究员为本研究论文的通讯作者，北京大学药学院2018级博士研究生王瑶琪和王增辉为论文的共同第一作者。该工作得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然基金杰出青年基金等项目资助。    

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.1c00977    

     

【作者简介】    

             

     

汪贻广，博士，北京大学研究员，博士生导师，药学院药剂学系主任，天然药物及仿生药物国家重点实验室PI，入选国家海外高层次人才。主要从事智能纳米药物递送及疾病诊疗研究，取得了一系列创新性成果，以第一作者或通讯作者在Nat. Mater.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Nano Lett.等国际著名期刊上发表SCI学术论文50余篇。作为负责人获得国家自然科学基金“优秀青年科学基金”、北京市自然基金“杰出青年科学基金”、国家重点研发计划等资助。先后获得2015年中国药学会-中恒青年药剂学奖、2017年中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖。目前担任中国药学会药剂学专委会委员、中国药学会纳米药物专委会委员等。    

编辑：宋书香