mTORC1是细胞感知营养和能量状态的核心枢纽，其过度激活与癌症、神经系统疾病等密切相关。在营养充足时，mTORC1被Rag GTPase和Ragulator复合物招募至溶酶体表面并被RHEB激活；营养缺乏时，GATOR1作为RagA/B的GTP酶激活蛋白使mTORC1失活。KICSTOR由KPTN、ITFG2、C12orf66和SZT2四个亚基组成，是GATOR1发挥功能所必需的，其突变与癫痫、脑畸形等神经发育疾病相关[1, 2]。近期，Teng等[3]和Lupton等[4]先后报道了KICSTOR及GATOR1-KICSTOR复合物的结构，揭示了GATOR1的招募机制。然而，KICSTOR如何定位到溶酶体并调控mTORC1，其分子机制仍不清楚。
近日，我室梁令团队与合作者在Cell Press Blue杂志在线发表题为“Architecture of the human KICSTOR complex and its role in mTORC1 regulation”的研究论文。该研究结合冷冻电镜、AlphaFold预测、分子动力学模拟以及生化和细胞实验，系统解析了KICSTOR复合物的分子结构，并揭示了其通过C12orf66锚定溶酶体、协同GATOR1/GATOR2调控mTORC1的机制。该工作不仅阐明了KICSTOR的三维结构和溶酶体锚定机制，还提出了GATOR2通过空间位阻“被动”调节GATOR1的模型，为理解mTORC1营养感知通路提供了结构基础，也为相关神经疾病和癌症的潜在治疗策略提供了新线索。
研究团队利用单颗粒冷冻电镜和AlphaFold结构预测解析了KICSTOR复合物的整体结构（图1）。结构显示，SZT2包含12个新型“SZT2重复”（SR）基序，整体形成C形支架；其中SR9和SR10分别结合KPTN和ITFG2，SR12结合C12orf66。KPTN与ITFG2通过C端结构域形成异源二聚体，并像“锁”一样稳定SZT2的三角构象。C12orf66则位于复合物“足部”，具有高度动态性。
图1 KICSTOR复合物的整体结构图
进一步通过分子动力学模拟和生化研究揭示，C12orf66通过一个带正电的表面和一个突出的环识别带负电的磷脂，研究团队将这个环命名为磷脂相互作用基序（PIM）。PIM中的Phe83、Phe84以及Arg86、Lys87协同插入磷脂双层，使C12orf66能够直接结合溶酶体膜中的磷脂酰丝氨酸和BMP/LBPA。细胞实验表明，破坏该界面的R86E/K87E突变显著降低C12orf66的溶酶体定位，且无法恢复C12orf66敲除细胞中的正常mTORC1信号。同时，C12orf66缺失还会削弱KPTN、GATOR2亚基WDR59和GATOR1亚基NPRL2的溶酶体定位。
此外，研究团队还发现，GATOR2亚基WDR59通过不同模块分别连接KICSTOR和GATOR1，充当超复合物的“桥梁”。破坏WDR59-KICSTOR界面会导致mTORC1无法在氨基酸刺激下正常激活；破坏WDR59-GATOR1界面则导致氨基酸剥夺时mTORC1不能正常失活。
基于上述结果以及前人的研究[5]，研究者提出KICSTOR-GATOR1-GATOR2超复合物在溶酶体表面的工作模型：KICSTOR复合物通过Ragulator-RagA/C的招募作用以及C12orf66与膜的直接结合，以双锚定方式稳定定位在溶酶体膜表面（图2）。营养充足时，GATOR2通过WDR59维持与KICSTOR、GATOR1的桥接，KICSTOR支架的空间限制使对向的GATOR1分子无法以GAP构象接触RagA/C，从而抑制其GAP活性，允许mTORC1激活；营养缺乏时，氨基酸传感器与GATOR2结合诱发构象变化，释放KICSTOR对GATOR1的束缚，对向的GATOR1得以接触Ragulator-Rag复合物并灭活RagA/B，关闭mTORC1信号。
图2 KICSTOR复合物在溶酶体膜上的工作模式图
北京大学基础医学院、天然药物及仿生药物全国重点实验室梁令副研究员、北京大学基础医学院冯嘉汶副研究员和北京大学未来技术学院刘颖教授为论文的共同通讯作者。北京大学基础医学院博士后杨傲、博士研究生邓福莉和北京大学未来技术学院博士后李爽为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cpblue.2026.100126
参考文献：
1. Wolfson, R.L., et al., KICSTOR recruits GATOR1 to the lysosome and is necessary for nutrients to regulate mTORC1. Nature, 2017. 543(7645): p. 438-442.
2. Peng, M., N. Yin, and M.O. Li, SZT2 dictates GATOR control of mTORC1 signalling. Nature, 2017. 543(7645): p. 433-437.
3. Teng, F., et al., Architecture of the human KICSTOR and GATOR1-KICSTOR complexes. Nat Struct Mol Biol, 2025. 32(12): p. 2587-2600.
4. Lupton, C.J., et al., Structure of the lysosomal KICSTOR-GATOR1-SAMTOR nutrient-sensing supercomplex. Cell, 2026. 189(4): p. 1185-1200.
5. Valenstein, M.L., et al., Rag-Ragulator is the central organizer of the physical architecture of the mTORC1 nutrient-sensing pathway. Proc Natl Acad Sci U S A, 2024. 121(35): p. e2322755121.