2023年11月21日，Chem在线发表我室焦宁/宋颂团队研究论文。该研究利用DABCO的占位效应和三氟甲磺酸酐的活化作用，以无机卤化物为卤素源，高选择性的实现了吡啶4位氯化、溴化、氟化反应。此外，该方法还能一步实现C-N、C-O、C-S和C-P键的高效构建，为吡啶化合物的合成与修饰和先导药物分子的发现提供了新策略。    

     

             

     

卤原子的引入能显著提高活性分子的成药性，卤素是仅次于碳、氢、氧、氮，存在于药物分子中最多的元素，目前超过 40%的上市小分子药物中含有卤素原子（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764）。因此卤化反应也成为药物研发的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232）。吡啶骨架是FDA批准药物中第二常见的氮杂环，存在于10%的上市药物中。此外，吡啶在配体、有机催化剂和材料领域都具有重要用途。因此，吡啶的选择性官能团化反应具有重要的研究意义（图 1A）。团队一直致力于发展高效、绿色、经济的活性分子卤化修饰方法，前期分别开发了新颖的路易斯碱催化剂和溶剂化策略，实现了多种芳烃的卤化反应（Nat Catal. 2020, 3, 107; Nat. Commun. 2021, 12, 3873；CCS Chem. 2020, 2, 566；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13415）。该研究进一步实现了挑战性吡啶衍生物4位的选择性官能团化反应（图 1B）。该方法利用DABCO的占位效应和三氟甲磺酸酐的活化作用，以无机卤化物为卤源，原料廉价易得，操作简单，高选择性地实现了吡啶4位氯化、溴化、氟化反应。此外，该方法还能一步实现C-N、C-O、C-S和C-P键的高效构建。    

     

     

▲图1 研究工作概述    

     

该反应体系能够应用于多种吡啶类配体、药物分子的后期修饰中（图 2）。吡啶、联吡啶、三联吡啶、噁唑啉、菲啰啉等配体都能以高选择性得到相应的官能团化修饰产物。缓泻药物比沙可啶、治疗癫痫类药物吡仑帕奈以及杀虫剂吡丙醚等上市药物也能以高区域选择性和收率获得对应的官能团化修饰产物。该方法还成功应用于青蓝霉素E和杀菌剂的药物合成中，缩短了这两个药物的合成路线。    

     

             

▲图2 吡啶4位选择性官能团化反应在配体及药物的合成与修饰中的应用    

     

该论文共同第一作者为北京大学药学院2020级博士生李超和北京大学药学院2015级六年制学生晏子茜，通讯作者为焦宁教授和宋颂研究员。北京大学药学院和天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位，北京大学宁波海洋药物研究院为第二通讯单位。该研究受到北京市科技新星计划、国家自然科学基金委、北大医学顶尖学科及学科群发展专项的支持。    

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.10.015    

     

【作者简介】    

     

             

李超，药学院2020级药物化学专业博士生，研究兴趣为吡啶等缺电子杂环区域选择性官能团化反应以及卤化反应，目前以第一作者或共同第一作者在Chem.、Org. Chem. Front.、Org. Biomol. Chem. 各发表文章一篇。在校期间曾获得卫材奖学金、禄亘奖学金等荣誉。    

     

             

晏子茜，药学院2015级六年制学生，2018年起加入宋颂研究团队，研究兴趣为绿色高效的芳杂环官能团化反应，2021年在北京大学获得药物化学硕士学位。在校期间曾获得国家奖学金等荣誉。    

     

             

焦宁，北京大学药学院教授，博士生导师。长期致力于绿色化学、药物合成的绿色化、基于代谢类疾病的新药发现研究，在1）氧化反应；2）氮化反应；3）卤化反应等研究中取得了一系列创新性的成果，提出了简单碳氢化合物氮合反应的概念，利用氧气为氧化剂突破了氧合反应的瓶颈，通过氧化、氮化、卤化反应实现药物活性中间体的绿色、高效合成及修饰，取得了多项创新性成果，为布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素、扁豆毒素、青藤碱等药物和天然产物的后期高效修饰提供了有效方法；获批发明专利10 余项；以通讯作者在Science、Nature、Nat. Chem.、Nat. Catal.、Nat. Metab.、CCS. Chem.等杂志发表论文190余篇，受到国内外广泛关注。目前担任Chem.Sci. 副主编及多个期刊编委，以第一完成人先后获得北京市自然科学一等奖、教育部自然科学一等奖、科学探索奖、新基石研究员等奖项。    

     

     

宋颂，北京大学药学院研究员，博士生导师，教育部“长江学者奖励计划”青年学者（2022年），北京市科技新星（2020年），北大医学青年科技奖获得者（2023年）。2003年-2007年在南开大学化学学院获得理学学士学位，2007年-2012年在南开大学获得有机化学博士学位（导师：周其林院士），2013年-2015年在北京大学药学院进行博士后研究（合作导师：焦宁教授）。2015年8月加入北京大学药学院药物化学系。研究聚焦生物活性分子的合成与修饰，发展了新颖的芳烃官能团化策略，为天然产物、上市药物和临床候选药物等分子的合成与修饰提供了新方法。已在包括Nat. Catal.、Nat. Commun.、Chem.、J. Am. Chem. Soc. 和Angew. Chem. Int. Ed.等国际知名期刊发表了三十余篇学术论文；授权国内外专利5项，成果转化3项。研究团队发展的方法优势明显，可实现复杂分子的合成与修饰，具有重要的科学价值，已被国内外二十余家机构应用于药物和功能分子的合成中。