12月23日，Nature Catalysis 在线发表我室焦宁团队研究论文。该研究利用常用溶剂二甲基亚砜（DMSO）为高效催化剂，实现了天然产物、上市药物、多肽以及多种芳香杂环的氯化反应，为芳基氯化物的合成和先导药物分子的发现提供了新策略。    

芳基氯化物作为重要的化学品体现在两个方面，在药物领域，氯原子的引入能显著提高药物成药性，因此数百种芳基氯化物被开发为上市药物（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764），活性分子的氯化反应也成为药物先导化合物发现的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232）；在有机合成领域，芳基氯化物是重要的偶联试剂，是形成碳-碳、碳-氧、碳-氮键的基础原料。芳烃的氯化反应是合成芳基氯化物最直接的途径，传统的氯化方法使用高活性、高毒性的氯气，限制了其应用。因此开发温和条件下并适用于活性分子的氯化反应对于药物化学和有机化学等领域都至关重要。    

 

图1 活性分子的氯化反应在药物合成中的应用    

 

氯代-琥珀酰亚胺（NCS）作为常用的廉价氯化试剂，稳定性好，安全性高，但其氯化活性较低，很少直接应用于芳烃的氯化反应。尽管文献中发展了多种催化剂来活化NCS进而实现芳烃的氯化反应，但是通常都官能团耐受性较差，不能应用于生物活性分子。焦宁/宋颂研究团队利用DMSO为催化剂，现场生成高活性的DMSO•Cl+，实现了芳烃的高选择性氯化反应。该反应条件温和、官能团耐受性好，药物分子（萘普生、双氯芬酸、吉非罗齐、阿普斯特、氯吡格雷等）、天然产物（罂粟碱、青藤碱、鬼臼毒素等）和多肽中络氨酸片段均能选择性氯化。该反应还能实现吲哚、氮杂吲哚、噻吩、呋喃、吡唑等氮杂环、氧杂环和硫杂环的氯化。DMSO/NCS体系可以在实验室放大到100克规模，体现了其潜在的工业应用价值。  

图2 DMSO/NCS体系在药物修饰中的应用    

 

论文第一作者为北京大学药学院宋颂助理教授，通讯作者为焦宁教授，北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一通讯单位。该研究受国家自然科学基金委、科技部973项目等项目资助。    

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41929-019-0398-0    

 

【作者简介】    

  

焦宁教授长期致力于绿色化学、药物合成的绿色化、基于代谢类疾病的新药发现研究，在绿色的1）氧化反应；2）氮化反应（Nitrogenation Reactions）；3）卤化反应等研究中取得了一系列创新性的成果，提出了简单碳氢化合物氮合反应的概念，利用氧气为氧化剂突破了氧合反应的瓶颈，通过氧化、氮化、卤化反应实现药物活性中间体的绿色、高效合成及修饰，取得了多项创新性成果，为布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素，扁豆毒素，青藤碱等药物和天然产物的后期高效修饰提供了有效方法。获批发明专利10 项；以责任作者在Science、Nat. Chem.、Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res.等杂志发表论文160余篇，论文累计他引1万余次，受到国内外广泛关注。焦宁教授先后获得国家杰出青年基金（2013）、“百千万人才工程” 国家级人选（2017）、“万人计划”科技创新领军人才（2018）等多项基金和人才计划，2018年入选享受国务院特殊津贴专家。    

 

  

宋颂，药学院Tenure track助理教授，博士生导师。2007-2012年在南开大学获得有机化学博士学位（导师：周其林院士）；2013-2015年在北京大学药学院焦宁教授团队进行博士后研究。2015年8月加入北京大学药学院药物化学系，目前研究领域为高效、绿色的卤化反应研究。    

 

 （供稿：宋书香）