近日，我室曾克武与屠鹏飞团队与国际癌症研究院郑春红团队合作，在Advanced Science上发表题为“Targeting G3BP1 condensate topology promotes stress granule assembly via m6A-IGF2BP1 for ischemic stroke rescue”的研究论文。揭示了天然小分子淫羊藿苷（Icariin，ICA）通过直接结合G3BP1蛋白诱导其相分离进而发挥抗脑缺血损伤的分子机制。
Ras GTP酶激活蛋白结合蛋白1（G3BP1）是应激颗粒（SGs）形成的关键支架蛋白，其动态平衡与脑缺血病理进程密切相关。淫羊藿苷（ICA）是从中药淫羊藿中发现的一种黄酮类化合物，在神经保护中具有重要活性。该研究综合运用多种化学生物学及药理学实验技术，首次鉴定出G3BP1是ICA发挥抗脑缺血再灌注保护作用的关键靶点。
该研究首先通过高内涵筛选技术，从天然产物库中系统筛选并鉴定出ICA能够有效诱导G3BP1发生液液相分离。进一步机制研究表明，ICA共价结合于G3BP1的NTF2L结构域，诱导其构象转变，从而促进G3BP1蛋白寡聚化及相分离过程。在此基础上，ICA促进G3BP1与m6A阅读器蛋白IGF2BP1之间的互作，调控RNA m6A修饰及AMPK-MAPK-GPX4信号通路，在氧糖剥夺/再灌注细胞模型及脑缺血动物模型中均表现出显著的神经保护作用。结合单核细胞测序技术和GEO数据库分析，研究进一步揭示G3BP1表达水平与脑缺血病程进展密切相关，并识别出对ICA治疗具有特异性响应的神经元亚群。该研究从相分离角度阐明了ICA通过直接靶向G3BP1发挥抗脑缺血的分子机制，不仅为缺血性脑卒中的精准治疗提供了新靶点，也为基于相分离调控的神经保护策略开发奠定了理论基础。
该研究的第一完成单位是北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室。北京大学药学院曾克武研究员、屠鹏飞教授与国际癌症研究院郑春红研究员为论文共同通讯作者，北京大学药学院博士后李玲，国际癌症研究院博士生郭永东为共同第一作者。该工作获得了国家自然科学基金等项目的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202514703
通讯作者简介：
曾克武，研究员，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年基金获得者和青年长江学者。长期从事天然活性分子探针的发现与药物靶标鉴定研究，以通讯作者在PNAS，Sci Adv，ACS Cent Sci，ACS Nano，Adv Sci等国际学术期刊发表系列研究论文130余篇，研究成果入选2017年度“中国十大医学进展”、2022年度“中医药十大学术进展”及2024/2025年度国际中医药与传统医药高影响力研究，申请发明专利11项，承担基金委、科技部、国际合作等科研课题12项，目前担任世界中医药学会联合会、中国中西医结合学会、中国药理学会等学术团体的理事、委员和青年委员等职务。
屠鹏飞，教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者和首批岐黄学者。承担了国家和省部级项目70余项。成功创制有效部位新药2项，获得新药证书4个。以通讯作者在PNAS、Nat Comm等国际知名期刊发表论文335篇，著作14部，授权专利68项。研究成果以第一完成人获得国家科技进步奖二等奖1项，教育部和中华中医药学会等部级科技成果奖一等奖5项，并获得2016年度“全国脱贫攻坚奖创新奖”、“全国最美生态公益人物”和2017年度“全国创新争先奖奖状”和“吴阶平医药创新奖”等荣誉。
郑春红，助理教授/研究员，北京大学博雅青年学者，博士生导师，北京大学肿瘤医院双聘研究员，入选国家级人才计划青年项目，聚焦于整合肿瘤免疫学研究。以通讯作者在Cell，Cancer Cell，Nat. Biotechnol，Nat. Med，Nat. Commun等杂志发表多篇论文。研究成果入选2017年度“中国生命科学十大进展”和“细胞出版社2017中国年度论文”，并获得“2020年度北京市科学技术奖自然科学一等奖”和美国“Jacques Dupont Memorial Research Fellowship”等奖励。