2025年10月27日，我室焦宁教授和孙崎教授团队合作在Journal of the American Chemical Society上在线发表题为“From Alkylarenes to α-Amino Acid Derivatives via C-Difunctionalization”（通过单碳原子双官能团化实现烷基苯到α-氨基酸的转化）的原创型工作。研究团队通过设计合成一系列新型胺化试剂，将石油化工中的大宗化学品烷基苯及其苄醇衍生物，高效转化为高附加值的氨基腈/氨基酸类化合物。这一方法实现了药物分子的骨架编辑，为精细化学品和药物中间体的绿色合成提供了新思路。

图1 论文截图

含氮化合物在医药、材料和催化等领域应用广泛。因此，在已有分子骨架上直接插入氮原子是合成化学的前沿课题之一。然而，由于碳碳键键能高、反应活性低，且分子环境中反应位点难以区分，直接通过碳碳键断裂实现氮原子插入面临巨大挑战。传统方法大多局限于碳碳键的单官能团化修饰，而能一步实现单碳原子双官能团化编辑的新策略亟待发展。

图2 碳碳键断裂转化

焦宁团队长期致力于碳碳键断裂转化研究（Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1137; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 1640）和分子骨架编辑研究（Acc. Chem. Res. 2024, 57, 3161; Acc. Chem. Res. 2025, 58, 1003），并将所发展的氮化、氧化、卤化新方法应用于药物修饰改造及新药发现。该团队前期基于碳碳键断裂已经实现了碳碳单键、双键、叁键断裂和苯环开环氮化反应（Science 2020, 367, 281、Nature 2021, 597, 64、Science 2025, 387, 1083）。在此基础上，他们围绕“碳碳键氮化反应”这一关键科学问题，进一步选取大宗化学品、天然产物和药物分子中广泛存在的烷基苯/苄醇类化合物为原料，设计合成了一系列新型胺化试剂。通过碳氢键活化串联熵驱动的骨架重塑策略，精准调控aza-Hock重排效率、亚胺中间体的稳定性以及氰基亲核进攻的选择性，成功实现了廉价易得的烷基苯/苄醇的高效、高选择性氨氰化反应，展现出成百上千倍的经济增益潜力。该方法不仅适用于简单底物，还能在复杂药物分子的碳骨架上一步引入氨基腈药效团，为加速“hit-to-lead”的新药开发进程提供了创新途径。

图3 活性药物分子实现单碳原子双官能团化编辑

北京大学药学院2021级直博生王曦为论文第一作者，孙崎教授和焦宁教授为共同通讯作者。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位。该项研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和新基石科学基金等项目支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c14247