2024年2月23日，我室孙崎教授团队与青岛大学王克威教授团队合作在Journal of Medicinal Chemistry上在线发表了题为“Allosteric activation of α7 nicotinic acetylcholine receptors by novel 2-arylamino-thiazole-5-carboxylic acid amide derivatives for the improvement of cognitive deficits in mice”（新型2-芳氨基噻唑-5-酰胺类化合物变构增强α7尼古丁乙酰胆碱受体用于改善小鼠体内认知障碍）的研究工作。    

             

     

目前，孙崎教授团队已发表3篇α7 nAChR的正向变构调节剂文章，该系列工作从抗肿瘤靶向药物达沙替尼（Dasatinib）的中间体出发进行了结构修饰，创新性地将其运用于神经系统候选化合物的研究（图1）。以化合物4a为苗头化合物，先后发表正向变构的噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮（4b, J. Med. Chem. 2019, 62, 159−173；图1）、2-芳基1,3,5-三嗪类衍生物的α7 nAChR正向变构调节活性（4c, J. Med. Chem. 2021, 64, 12379−12396；图1）和新型2-芳氨基噻唑-5-酰胺类α7尼古丁乙酰胆碱受体（6‒8, J. Med. Chem. 2024, 67, doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02323；图1）。    

     

       
   

    图     1      系列化合物的结构修饰    

             

图2 确定化合物6p的新变构类型    

     

图3 分子对接结果    

     

图4 化合物6p和7b对小鼠体内认知改善作用    

     

该研究发现了新类型的α7 nAChR正向变构调节剂，通过4-位不同的氨基或甲基调节着变构作用类型（图 2），得到同行评审专家的高度评价。该研究选取化合物6p和7b为探针分子，对其靶点确认、亚型选择性、初步毒性、药代动力学性质、血脑分布、分子对接（图 3）、改善小鼠前脉冲抑制损伤（图4）进行了深入研究。该研究结果显示，α7 nAChR正向变构调节剂仍然具有潜在改善老年痴呆症患者认知功能的开发价值。    

该研究工作得到国家自然科学基金面上项目和科技部重大新药创制项目的资助，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一责任通讯单位。硕士杨晨霞（毕业于青岛大学）、硕士孟盈（毕业于北大药学院，目前在美国普渡大学攻读博士学位）和六年制学生王新童（毕业于北大药学院，目前在加拿大McGill大学攻读博士学位）为该论文的并列第一作者，王克威教授和孙崎教授为共同通讯作者。    

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02323    

     

【孙崎教授简介】    

     

     

孙崎，北京大学药学院教授，博士生导师。2005年毕业于北京大学药学院，获博士学位。2008年至今，主持或参加了国自然重点基金/面上/青年基金、科技部重大新药创制子课题等七项课题。研究方向：离子通道靶点调节剂的设计与合成。奖励和荣誉包括：2005年 “北京大学优秀毕业生”；2010~2014年北大医学部“优秀青年学者”；2014年 “北京大学绿叶生物医药杰出青年学者”；2016年获得“北京大学教学优秀奖（本科生）”等。