2025年5月10日，我室叶新山教授团队联合中国科学院昆明植物研究所吴明一研究员团队在《自然-通讯》(Nature Communications)上发表了题为《结构多样化岩藻聚糖化合物库的合成及抗凝血活性评价》(Comprehensive synthesis and anticoagulant evaluation of a diverse fucoidan library)的研究论文，报道了海洋活性聚糖研究领域的一项重要进展。团队成功构建了一个包含58种结构明确的硫酸化岩藻聚糖（fucoidan）化合物库，发现了与肝素类抗凝血活性相当、但不同于肝素类抗凝血机制的新化合物，研究结果为开发更安全高效的抗凝血、抗血栓药物提供了重要基础。

岩藻聚糖是从褐藻中提取的一类硫酸化多糖，因其显著的抗凝血活性而备受关注。然而，天然提取的岩藻聚糖结构复杂且异质性强，这使得人们难以全面理解其结构与活性之间的关系，进而限制了基于岩藻聚糖的药物研发。为突破这一瓶颈，他们采用高效的基于糖基供体“预活化”的一釜糖基化合成策略，成功合成了从二糖到十二糖的58种不同的岩藻聚糖，包括两种糖苷键连接类型（α-1,3连接和α-1,3/α-1,4交替连接）及三种硫酸化修饰模式（2,3-O-双硫酸化、3,4-O-双硫酸化和2,3,4-O-三硫酸化），涵盖了大多数岩藻聚糖的可能结构。

图1 岩藻聚糖化合物库结构

在抗凝活性测试中，研究人员发现分子大小和硫酸化程度是影响岩藻聚糖抗凝活性的关键因素。其中，编号为29（八糖）、30（十糖）、37（八糖）和58（七糖）的化合物表现尤为突出，它们能显著延长人血浆的部分活化凝血活酶时间（APTT），与临床常用的抗凝药物依诺肝素效果相当，但并未影响凝血酶原时间（PT）或凝血酶时间（TT），表明这些化合物能够选择性地抑制内源性凝血途径，而不影响外源性和共同凝血途径，有望降低出血风险，成为更安全的抗凝治疗候选药物。通过对58种化合物的结构和抗凝血活性进行详细分析，研究团队揭示了结构与褐藻多糖抗凝血活性的关系。对于A类型化合物而言，2,3,4-O-三硫酸化修饰显著增强了其抗凝血活性；而对于B类型化合物，2,3-O-二硫酸化和 2,3,4-O-三硫酸化修饰均表现出优越的抗凝血效果，且随着分子尺度的增加，其活性进一步提升。这些发现不仅阐明了褐藻多糖硫酸化程度和糖苷键连接方式对其抗凝血活性的重要影响，还为进一步优化其结构提供了依据。

图2 岩藻聚糖化合物库抗凝血活性评价

该研究首先在合成方法上进行了创新，通过设计特定的单糖构建模块和优化糖基化条件，成功攻克了连续1,2-顺式糖苷键构建和选择性硫酸化的技术难题，显著提升了合成效率，为深入探究岩藻聚糖的结构-活性关系提供了丰富的样品。此外，通过对合成的岩藻聚糖库进行系统的抗凝活性评价，研究人员能够更清晰地了解不同结构特征如何影响其抗凝活性，发现了新的抗凝先导结构，为后续的药物设计和优化提供了重要参考。

岩藻聚糖作为一种海洋来源的多糖，其独特的结构和生物活性为新型抗凝药物的开发提供了新的思路和方向。这项研究展示了海洋多糖在药物研发中的巨大潜力。随着人们对海洋生物资源的不断探索和研究，未来有望发现更多具有药用价值的海洋天然产物，为人类健康事业做出更大贡献。

论文第一作者为陈思聪博士和秦贤进研究员，通讯作者为北京大学叶新山教授及中国科学院昆明植物研究所吴明一研究员。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59632-2

【作者简介】

陈思聪，北京大学2015级直博生，研究方向为糖化学与化学生物学。博士在读期间荣获北京大学三好学生，北京大学优秀医学生一等奖学金，澳美奖学金研究生特等奖学金等荣誉。

秦贤进，北京大学叶新山课题组2018级直博生，现任中国药科大学兴药青创学者、特聘研究员、博士生导师。目前主要研究兴趣为基于中药活性糖类物质的化学全合成及靶标发现。截至目前，在Nat. Synth., Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed.等杂志上发表学术论文13篇，申请中国专利一项，获2023年惠永正糖科学奖-优秀学业奖、国家奖学金、北京大学校长奖学金及北京市优秀毕业生，现担任Natural Therapy Advances 以及Food & Medicine Homology等杂志青年编委。

叶新山，北京大学药学院教授、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者。从事糖化学、糖药物化学和糖化学生物学研究，发表论文190余篇，获授权发明专利17件；部分成果获国家自然科学二等奖、中国药学会科学技术一等奖、第十三届吴阶平-保罗杨森医学药学奖、张树政糖科学杰出成就奖、惠永正糖科学杰出成就奖等奖励。目前兼任中国疫苗行业协会糖疫苗专业委员会主任委员、中国化学会糖化学专业委员会副主任委员等职务。

吴明一，中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室研究员，博士生导师，国家人才计划青年项目入选者。面向心脑血管、皮肤病、糖尿病等重大疾病的临床需求，聚焦于天然多糖成药性研究中的关键科学问题，开展多糖的结构解析、高效制备、构效关系与药理机制等研究。发表学术论文40余篇，获授权发明专利36件；作为核心骨干完成的创新药物LFG-53获中国NMPA和美国FDA批准进入临床研究；荣获2023年度云南省技术发明一等奖（第三）。目前兼任中国植物学会植物化学与资源专业委员会委员、中国生化制药工业协会糖类药物分会专家委员会委员、云南省免疫学会理事等职务。