近日，我室黄卓团队和张亮仁团队联合在药物化学领域专业期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表研究论文Discovery of Novel and Potent N-Methyl-d-aspartate Receptor Positive Allosteric Modulators with Antidepressant-like Activity in Rodent Models，报道了一系列新型的靶向NMDAR受体的变构激动剂。作为新一代NMDA受体的变构激动剂，本工作系首次系统评价了NMDA受体变构激动剂在抗抑郁方面的应用。    

抑郁症是一种常见的心境障碍，以显著而持久的心境低落为主要特征，严重者可能出现自杀倾向和幻觉、妄想等精神病性症状，且治疗后有较高的复发率。根据世界卫生组织披露显示，全球已有超过3.5亿人罹患抑郁症。    

NMDAR既受电压门控也受递质门控，是一种独特的双重门控离子通道，参与兴奋性突触传递和突触可塑性。NMDAR功能低下被认为与重度抑郁症(MDD)等病理生理过程相关，而NMDAR过度激活可能会导致癫痫、神经细胞死亡等不良反应。在抗抑郁药物的研究中发现，对NMDAR的适度刺激可以对相关疾病产生有益的治疗效果。在此，他们报道了一系列呋喃（噻吩）-2-甲酰胺类似物作为新型NMDAR正性变构调节剂(PAMs)。首先，该项目通过计算虚拟筛选结合全细胞膜片钳技术发现了化合物FS2921在脑片上表现了对NMDAR较好的激动作用；并且进一步在离体培养神经元上确证了化合物的变构激动作用，及FS2921能够提升NMDA引发电流的最大强度，而不改变激动效率，并且对另外一个内源性激动剂甘氨酸影响较小。    

     

     

图一、通过虚拟筛选发现的化合物FS2921能够在脑片（A）和体外培养神经元（B）上大幅提升NMDA的激动电流    

     

     

图二、化合物FS2921能够大幅提升NMDAR介导的NMDA激动强度但是对激动效率影响较小；而对于另外一个内源性激动剂Glycine的影响较小    

     

该项目进一步基于FS2921通过构效关系研究，发现化合物32h使NMDAR体外兴奋性显著增加，在小鼠强迫游泳试验中也显示出较好活性。化合物32h对hERG和细胞活力均无明显抑制作用，且具有良好的PK/PD谱。    

     

     

图三、通过构效关系研究发现化合物32h对NMDAR的激动作用大幅提高    

     

化合物32h在小鼠强迫游泳实验中降低了小鼠的游泳不动时间，体现其具有一定的抗抑郁效果。并且化合物32h对AMPA受体、GABA受体以及其他抑郁症相关受体没有作用，表现了良好的NMDA受体选择性，提示了体内潜在抗抑郁活性和NMDA受体高度相关。且32h显示出较好的PK/PD性质以及有较好的安全性。总体而言，化合物32h作为一种高活性高选择性的NMDAR变构激动剂，在体内外均表现出潜在的抗抑郁活性，为NMDAR作为新的抗抑郁靶标以及基于NMDAR靶点的药物研发提供了重要证据及结构基础。这一系列NMDAR PAMs为发现新的抗抑郁药物提供了潜在的机会，并且正在进一步结构优化中。    

     

             

图四、化合物32h表现了良好的抗抑郁活性，安全性以及体内代谢动力学性质    

     

北京大学药学院博士后李忠堂、15级长学制蔡冠星和16级长学制房凡为论文共同第一作者，刘振明研究员，黄卓特聘研究员和张亮仁教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家重大新药创制专项、国家自然科学基金和浙江大学基础医学创新转化医学研究院等项目的资助，双方合作申请发明专利一项。    

原文链接：https://europepmc.org/article/MED/33934604    

（来源：北京大学麦戈文脑科学研究所）