分子骨架编辑是有机合成的革命性策略，能够直接重构分子核心骨架，避免了繁琐的从头合成，有效加快药物分子构效关系的研究。近日，宋颂团队开发了一种创新的“氧-氮原子交换”策略，以廉价腈类为氮源，通过一步反应实现四氢呋喃向吡咯烷的高效转化。该方法兼具步骤与原子经济性，成功应用于药物分子的合成与修饰，并高效合成15N标记的药物分子，有望在药物代谢和药物合成等领域得到应用。

当前，芳香骨架编辑已较成熟，宋颂团队早期也成功实现了芳香体系的原子交换反应 (CCS Chem. 2025, 7, 392)和原子插入反应(Chin. J. Chem. 2024, 42, 1128)。但脂肪杂环骨架编辑因其反应机制复杂、选择性难以控制等问题而发展滞后，是骨架编辑领域亟待突破的难题。四氢呋喃作为来源广泛的脂肪杂环，将其高效转化到吡咯烷这一药物分子重要砌块具有显著的意义和潜在的应用价值。

宋颂团队利用原位开环-亲核取代-关环策略，成功将四氢呋喃结构直接转化为吡咯烷结构，并实现了妥曲珠利砜、苯妥英、沙利度胺等药物衍生物的高效修饰与合成。此外采用易得的¹⁵N苯甲腈为氮源，高效合成了多种¹⁵N的吡咯烷骨架，为¹⁵N标记的吡咯烷药物合成提供了新策略。考虑到酰胺在药物活性中的重要性，团队成功将比卡鲁胺等药物中的氰基直接转化为酰基吡咯烷，改变了药物分子的理化性质和生物活性。

该研究拓展了骨架编辑在饱和杂环体系的应用，为理解相关反应机理提供了新范例，也为药物分子、天然产物后期修饰与功能化开辟了新的高效衍生化途径，有望解决传统多步合成中的效率与选择性难题。

论文第一作者为北京大学药学院2024级博士生耿世涵，通讯作者为宋颂研究员。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位，北京大学第一医院为第二通讯单位，细胞稳态与衰老性重大疾病北京研究中心为第三通讯单位。该研究受到国家重点研发计划和国家自然科学基金委的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71886-y

作者简介：

耿世涵，北京大学药学院2024级博生，研究方向为氧杂环的骨架编辑。目前以第一作者在CCS Chem和Nat. Commun.发表研究论文各1篇。在校期间曾获北京大学校长奖学金。 

宋颂，北京大学药学院研究员，博士生导师，教育部“长江学者奖励计划”青年学者，北京市科技新星。课题组围绕芳烃的官能团化反应开展研究。以第一作者或通讯作者在Nat. Catal., Nat. Synth., Nat. Commun., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., CCS Chem.等杂志上发表SCI论文40余篇；申请专利13项（国际专利3项），授权10项，其中5项专利进行了成果转化，应用于高脂血症、前列腺癌创新药物研发和大宗化学品的合成工艺开发。