“中国药物研发的土壤越来越好，国外很多大的制药公司都来中国进行临床试验。我们一定要有信念，要敢于追梦。”周德敏（图左）说。

 

2016年12月2日，国际顶级期刊《科学》发表了北京大学周德敏/张礼和研究团队的突破性研究进展，题为《复制缺陷的活流感病毒疫苗的制备》。《自然》杂志也对此突破性进展给予了高度评价，认为周德敏及其北京大学同仁们建立的方法将被广泛用来制备更高效的病毒疫苗。面对媒体的密集采访，北京大学药学院院长、天然药物及仿生药物国家重点实验室主任、教育部长江学者特聘教授、科技部973项目首席科学家周德敏说：“我们的成果属于整个团队。”

极具想象力的“雕虫小技”

“其实就是一种雕虫小技。”

在北京大学医学部研究生院研究生工作部举办的面向学生的讲座上，主持人花了好大篇幅，介绍周德敏课题组的重大成果，并问他感想，周德敏却回答了这么一句让人大跌眼镜的话。

在不少媒体上，周德敏课题组的发现被冠以“革命性”、“颠覆性”的评价。

他们的研究，以流感病毒为模型，在保留病毒完整结构和感染能力的情况下，仅突变病毒基因组的一个“三联码”，就使得这个病毒摇身一变成为疫苗；在此基础上，再突变3个以上的“三联码”，病毒又从疫苗直接升级为治疗病毒感染的药物，而且突变的“三联码”越多，药效越强。

《自然》杂志对该研究的评价是：这种方法几乎适用于所有病毒，而且你完全不需要掌握各种病毒的相关知识。

这听起来简直是“天方夜谭”。

流感病毒由8个质粒组成，每个质粒都是一个小型环状DNA分子，每一个上面都含有几百个“遗传密码子”，周德敏研究团队使用“基因突变技术”，经过大量实验筛选，将其中某个位点的“密码子”（三联码）突变为终止密码子“UAG”，编码工作停止，复制能力即被剔除。

突变三联码为UAG的技术很简单，一天可以做四五十个，这就是周德敏口中的 “雕虫小技”。

周德敏研究团队的新技术突破了现有的疫苗设计手段，开创了新的病毒疫苗设计体系。研究团队制备的新型活病毒疫苗安全吗？因为病毒的高突变性，有人质疑，加装“UAG”终止密码子的活病毒疫苗，会不会再次突变回野生病毒？

实验证明，这种新型疫苗不仅安全，而且免疫效果非常好。

文章投到《科学》后，其中一个编委提出一个问题：如果人体已经感染流感病毒，但并未显示症状，注射新型疫苗，是否会使病情加重？

正是这个反馈，启发了研究团队，发现疫苗转化为治疗型药物的方法。

为了回答这个问题，周德敏的学生，《科学》文章第一作者、2012级博士生司龙龙首先进行了动物实验，证实已经感染流感病毒的老鼠，注射新型疫苗后，存活率达到90%，不注射则100%死亡。

这就是——再突变3个以上的“三联码”，病毒又从疫苗直接升级为治疗病毒感染的药物。

“用化学家的思维，去考虑生命科学家的问题，这时你就会产生自己独立的思想”

“这项研究向大家展示了化学生物学这个交叉学科的魅力和无限可能性。”谈及研究，周德敏将这一点定义为其“更为长远的贡献”。

北京大学药学院张礼和院士是中国化学生物学学科奠基人。张礼和也是这篇文章的共同作者。

1992年，张礼和对周德敏说：“21世纪是生命科学的世纪，我建议你去外面攻读分子生物学技术吧。”此时，周德敏在北京医科大学已读了7年书，学的是药物化学。张礼和希望他“既懂化学，又懂生物”，他更希望这位勤奋踏实、大有潜力的学生“在多少年之后，能回到药学院”。

在张礼和安排下，周德敏作为中日联合培养博士生，来到日本筑波大学读分子生物学、细胞生物学。

在日本期间，周德敏以化学思维去看生物学研究，有很多新的视角和观点。他把这些想法写成论文，不到两年时间在美国化学会志、美国科学院报发表了3篇论文。

1996年，周德敏的博士论文，被评为中国第一届全国优秀博士论文。这给了他做科研的极大自信，也就是从这个时候起，周德敏真正意识到“交叉学科”的优势。“用化学家的思维，去考虑生命科学家的问题，这时你就会产生自己独立的思想。”

在化学家眼中，世界是以分子结构为基础的，而生物学家眼中的世界则宏观得多，周德敏以分子结构中的一个点为突破口，这是生物学家很少去想的事情。

1999年，在张礼和的建议下，周德敏来到美国加州大学伯克利分校的Scripps研究所做博士后，他的导师就是被誉为国际化学生物学之父的彼得·舒尔茨。

在这里，周德敏再次深刻体会到：“科研之美就在于学科的深度融合、深度交叉。”

在舒尔茨实验室里，周德敏体会到：“由于大家科研背景各不相同，所以很容易交叉碰撞产生火花。”

而今，周德敏实验室很多研究课题的源头，正是从他博士后期间与不同人交流中产生的。他也力求在实验室里复制当年的氛围，更呼吁在北医范围内改革博士后招生制度。

在周德敏的实验室里，有做药物化学的肖苏龙副教授，有临床医学出身的夏青副教授，还有做生物大分子药物的讲师张传领，研究肿瘤的讲师李颖博……

当年博士后出站后，周德敏曾去制药公司工作，一个公司做蛋白质药物，第二个公司做病毒，在这两个公司里，他学到了关于蛋白质药物和病毒学的许多知识，这也影响了他之后的科研道路。

目前，周德敏研究团队分为“化学组”和“生物组”两大组别，“化学组”主要研究抗病毒小分子药物；“生物组”主要研究蛋白质药物和病毒。这两个组别没有固定界限，所有同学都在一起实验、交流。

“周老师一直鼓励大家要敢想敢干，不会限制你固定在某个课题中。所以基本上大家有什么想法，周老师都会全力支持。”司龙龙说。

在周德敏眼中，药学是一个“ABC”学科。A，advanced即前瞻性；B,basic即基础性；C，comprehensive即综合性。“这是药学最吸引我的地方。”周德敏说。

“怎么判断你Idea的级别，就是看它能不能治病救人”

2009年，周德敏从美国回到北京大学医学部。他把研究方向锁定在生物技术药上。“生物技术药是未来主流，我们如果不在这方面发力，未来可能难以跟世界接轨，会被边缘化。”

周德敏跟学生讲：“我不需要你告诉我写了论文多少字，发表在什么杂志上，你要给我讲，你有什么Idea（点子），你的Idea是billion dollar（十亿美元） 级别的，还是million dollar（百万美元） 级别的。怎么判断你Idea的级别，就是看它能不能治病救人。”

在美10年，周德敏从他的“老板”们身上学到了做转化研究的思路。“美国大学教授同时创业做公司，他们把每一项工作进行转化，以对国计民生产生影响。转化研究就是我们这些搞药学的人必须要走的一条路。”

基于此，周德敏做科研更加务实。他不唯“影响因子”至上，更多考虑的是：是否是国家重大需求，将来有无转化潜力，是否是国际科学前沿问题。

曾有学生做课题，花费科研基金100万，发表论文影响因子不过4点多。

这个课题是“ADC药物的定点偶联”。学生进行实验，一天要花掉一万，一个月凑够实验所需的量，然后进行偶联，偶联上了，30万就算成功；偶联不上，30万就打了水漂。但学生经常失败，最后学生急了，说：“周老师，这个太花钱了。”周德敏告诉学生：“这个研究做成做不成是你负责的，有钱没钱是我负责，你不要担心我该担心的事情。我也不担心你要担心的事情。”

一年之后，这项研究成功了。

周德敏说：“这个研究是国家的重大需求，太重要了，所以我们要做。做成功，我们在国际上就能占领一席之地，所有的抗体药物都可以带上毒性很强的小分子，打造出高效的肿瘤药物。”

这项研究也助力了全球首个ADC定点偶联药物的研制，成就浙药澳洲/美国多中心临床试验的开展。这正是周德敏转化研究的尝试。

在周德敏看来，“坚实的科学力量+娴熟的商业技艺”是生物医药产业的黄金定律。他们在做的科学研究，正是生物医药产业所需要的“坚实科学力量”。周德敏希望药学院的学生同时具备商业头脑。

“中国药物研发的土壤越来越好，国外很多大的制药公司都来中国进行临床试验。我们一定要有信念，要敢于追梦。”周德敏这样鼓励他的学生。

“不用向我证明你成绩优秀，而是要证明你与他人不同”

古人说：“授人以鱼不如授人以渔。”这句话世代传承，为师者信奉。 周德敏却说：“鱼我没有，钓鱼的技术我也不会。我会的钓鱼技术都是几年前的技术，而今技术发展如此迅速，我教给学生陈旧的技术，可能反而限制了学生。”

那老师又知道些什么呢？

周德敏说老师的作用在于，根据自己的经验和实践告诉学生：“鱼塘哪个地方可能有鱼，哪个地方没有鱼。”

“我常说，培养学生最重要的，不是知识，而是Imagination（想象力）、Courage（勇气）和Determination（决心）。教育的目的是获取智慧而非知识。”周德敏说。

周德敏一直倡导药学院要“教一考二阅三”。“我们现在普遍存在这样一个问题，老师教一本书，学生学一本书，老师考一本书，学生背一本书，考完了，了事了，把这个书还给老师了……这样是培养不出那种有强烈的兴趣，有感悟思考力，有想象力、激情和抱负的学生的。”周德敏说，他希望药学院“没有统一教科书，只有参考书。老师教一份，考两份，但是学生可能得看三份。我们现在正向这方面努力。”

“不用向我证明你成绩优秀，而是要证明你与他人不同。”周德敏这样告诉学生。

 

（徐璐/王妍　供稿）

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